臨床試驗之倫理規範 

蔡甫昌 

臺大醫學院社會醫學科、家庭醫學科助理教授

臺大醫院醫學研究部主治醫師

英國曼徹斯特大學生命倫理學博士

透過人體實驗以了解藥物或醫療技術的效果在東西方文獻中早有紀錄，中國古傳「神農親嚐百草」透露的就是人體試驗的精神，而希臘、羅馬、阿拉伯之古文獻亦有類似記載，學者Avicenna (980-1037)便曾主張「必須以人體作實驗，因為在獅子或馬身上試驗藥劑並不能證明其用於人體之效果」; 而猶太裔的醫生與哲學家Moses Maimonides (1135-1204) 最早論及醫學研究倫理之概念，他告誡同僚: 必須將病人視為「目的」來對待，而非學習新知的手段(Always treat patients as ends in themselves, not as means for learning new truths)。 法國著名的內科學教授巴納德(Claude Bernard, 1813-1878)除了執行知名的生理學實驗以外，也論及實驗倫理，他認為: 「道德並不阻止人們在鄰舍或自己身上進行實驗…，儘管研究的成果對科學可能大有助益、或有益他人的健康，但內、外科學的醫療道德原則要求絕對不可在人們身上進行任何有可能導致其傷害的實驗，不管傷害程度的大小。」然而Bernard卻容許某些例外，例如對垂死病人或將被處決之囚犯進行實驗，因為這將不會對受試者造成傷害或痛苦; 他清楚表明追求科學的進步不可以侵犯個人的健康為手段。

當代生命倫理學(bioethics)之濫觴事實上與醫學研究倫理之發展息息相關，理論上可以追溯到西元1945年第二次世界大戰後的紐倫堡大審，廿三名納粹醫師為其於二次大戰間於集中營裡施行於猶太人及戰俘身上駭人可怖的人體試驗接受審判，其罪行包括將戰俘暴露於極高或極低的溫度、以致死病菌感染他們、進行藥物毒性及絕育手術試驗等，受試者後來大多死亡或永久傷殘。該事件導致了西元1947年紐倫堡宣言( Nuremberg code)，首次明訂了人體實驗的倫理規範十條守則，其中影響最深遠的兩條是：「必須取得受試者知情且出於自願的同意」及「研究設計必須是科學上有效的方法，並能為人類帶來利益（研究利益須大過其風險）」。這是第一份主張「自願參與」與「知情同意」的國際文獻。

二次大戰期間日本於中國亦進行了許多人體試驗， 1933年至1945年間，日本醫師在中國施行了數以千計的殘酷試驗，對象涵蓋中國人、俄羅斯人、蒙古人以及韓國人。光是在七三一部隊的基地，至少就有三千人遭到虐殺；七三一部隊下有四個單位直接與研發生化武器相關，即細菌研究部、戰爭研究與戰地實驗部、防疫給水部、細菌生產蓄藏部，它們和滿洲醫學大學、陸軍醫院、一○○部隊等的防疫淨水部、畜疫防治部都進行類似的人體試驗及活體解剖，主要有下列四種：(1)為訓練新進軍醫進行活體解剖:對戰俘施行闌尾切除術、氣管造口術、射傷他們再取出子彈、截除手腳再縫合傷口，最後殺死他們，其主要目的似不在磨練醫師的技術與經驗，而在使其麻木。(2)蓄意感染疾病:如瘟疫、霍亂、流行性出血熱、肺結核、傷寒、破傷風、炭疽病、馬鼻疽病、斑疹傷寒及痢疾，目的在尋找疾病的病原體、評估其傳染能力、挑選更具傳染能力的品種、探查細菌武器的效果等。受試者死後被解剖，有的遭活體解剖至死。(3)試驗非標準化的療法: 許多戰俘在接受非標準化、未經證實、非正規療法的過程中死去，如造成戰俘手腳凍瘡，再浸泡超過攝氏五十度之熱水；將馬血輸入人體。(4)瞭解人體的耐受程度:吸入瓦斯毒氣、降低氣壓、靜脈注射空氣、製造失血、禁絕食物、飲水、試驗人體能承受之電流或電壓、以人體試驗新武器。這些人體試驗暴行在戰後卻沒有於國際上或日本國內受到相等的關注、檢討及審判，日本學者Takashi Tsuchiya反省指出，日本和東亞的倫理視「尊重權威」與「和諧」為美德，其醫學體制裡講求絕對權威與服從，這兩種美德的重視不只讓1933至1945年在中國的人體試驗大屠殺得以發生，還阻礙了戰後對此事的探討。

1953年美國國家衛生局（NIH）臨床中心（the Clinical Center）首度制定了美國聯邦政府保護人類受試者的政策，該政策與紐倫堡守則立場一致，著重保護自願參與研究的健康成人受試者，它建立了研究審查的制度：設立機構審議委員會（IRB: Institutional Review Board），由未直接參與研究的人員來審查研究計劃。

六○年代美國聯邦政府擴大對臨床研究的補助，接受試驗的人數也大幅增加，然而濫用受試者、違背倫理之臨床試驗卻在重視人權的美國被大幅揭露，Henry Breecher 1966年於New England Journal of Medicine發表一文‘Ethics and Clinical Research’，指出了二十二個發表在頂尖醫學期刊中的醫學研究及臨床試驗，其設計和執行是不道德的、未告知受試者危險性、未獲得同意、並危害了研究對象的健康及生命，而執行這些研究的竟都是著名的醫學院、大學醫院、榮民醫院、軍事單位、甚至政府研究機構。例如紐約有研究人員為了瞭解人類免疫系統，在未取得窮苦老人同意下便逕行對其注射活的癌細胞。另一研究為尋找鏈球菌感染(streptococcus infection)之替代治療方式，在未告知病患的情形下刻意對病患不施與青黴菌素(penicillin)治療，導致25名病患發展成風濕熱(rheumatic fever)。

1972年美國公共衛生署所執行之塔斯吉吉梅毒研究（the Tuskegee Syphilis Study）被揭發，該研究自四○年代在阿拉巴馬州塔斯吉吉一地對六百名非裔低收入男性提供免費健檢，其中約四百名證實感染梅毒，研究者透過他們了解梅毒的自然史，卻隱瞞其罹病事實，甚至當盤尼西林在1945年被發明可有效治療梅毒時，研究者仍蓄意拒絕施予治療，甚至有強行介入阻止病患接受治療的情況。除此以外，尚有其他濫用受刑人及兒童進行研究的案例被揭露。美國政府因而在輿論壓力下必須對保護人類受試者採取更積極的作為，參議院勞工暨人力資源委員會就此案及其他濫用受刑人及兒童進行研究的案例召開數場公聽會，決議如下：?通過1974國家研究法案，該法責成衛生教育福利部（HEW: Departmant of Health, Education and Welfare）將其1974年所定保護人類受試者的政策列入聯邦法規（1981年這項工作終於完成，即45 CFR 46）；?設立「生物醫學及行為研究之人類受試者保護國家委員會」（the National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research，簡稱「國家委員會」the National Commission）；?直到國家委員會許可使用人類活體胎兒的研究，並做出相關建議以前，暫延衛生、教育福利部所執行或贊助的這類計劃。

國家委員會於1974到1978年間就「以孕婦、人類活體胎兒、受刑人、兒童、心智障礙者為對象的研究」及「精神外科（psychosurgery）的運用」提出報告，1979年則提出貝爾蒙報告書(Belmont Report)，訂定「保護研究中人類受試者之倫理原則與綱領」，可說是美國在保護人類受試者政策上一大進展，該報告將醫學區分為治療與研究，並揭櫫「人格的尊重（respect for person）」、「行善（beneficence）」及「正義（justice）」三基本原則，也解釋倫理原則如何應用於規範研究行為。

同一年Georgetown University 之倫理學者 Tom L. Beauchamp及James F. Childress出版The Principles of Biomedical Ethics，提出尊重自主(respect for autonomy)、行善(beneficence)、不傷害(nonmaleficence)、正義(justice)四原則，並建構原則主義方法論，此四原則及理論之提出雖與研究倫理息息相關，但其引申之應用可涵蓋了生物醫學倫理領域中絕大多數的議題，也包含了日常醫療執業常見的倫理問題。 此理論過去二十年來在北美普遍地為醫學倫理教育及臨床討論沿用，並逐漸廣泛地被接受成為許多臨床專科醫學會之醫學倫理指引(codes for professional ethics）。

此外，國際上最重要之研究倫理守則文獻應屬世界醫學會體之赫爾辛基宣言，世界醫學會於紐倫堡大審之後體認到有必要制定一範圍更廣更清楚的規範，於1964年召開的世界醫學大會（WMA General Assembly）制定了赫爾辛基宣言，其副標題即為「醫師參與涉人體試驗之生物醫學研究的行為指導建議」（Recommendations Guiding Physicians In Biomedical Research Involving Human Subjects），此宣言至今已歷五次修改(1964, 1975, 1983, 1989, 2000)，其中以2000年所作修改範圍最大。

本演講將對新版赫爾辛基宣言作一介紹，並簡介紐倫堡守則、貝爾蒙特報告、醫學科學國際組織議會(Council for International Organization of Medical Science, CIOMS)涉及人體生物醫學研究之國際倫理指引(International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects)、優良臨床試驗之國際規範(Guideline for Good Clinical Practice of ICH, and WHO)等相關之研究倫理指引。

診療室中的道德問題~

醫療工作中的利益衝突

蔡甫昌

台大醫學院社會醫學科、家庭醫學科助理教授

台大醫院臨床研究部主治醫師

英國曼徹斯特大學生命倫理學博士

案例

陳醫師是服務於A醫院XX科的主治醫師，王藥師是B藥廠的業務代表，一日王藥師拜訪陳醫師表示B藥廠有一新藥已被核准在台灣上市，且A醫院已有正式進藥；王藥師向陳醫師進行產品說明，並邀請陳醫師協助進行此藥上市後的非正式試用評估計畫，表示陳醫師只要看診時選擇適合的病患處方此藥，並簡要紀錄病患用藥後的效果與副作用連續三個月，B藥廠為感謝陳醫師幫忙蒐集資料，即會提供每案XXXX元的研究補助費…。陳醫師覺得處方此藥並紀錄病患的使用反應本是例行醫療工作，多留一份紀錄只是舉手之勞，除了協助藥廠評估新藥療效、有助醫學進步外，獲得一點報酬也無可厚非，況且累計下來應該不無小補，於是欣然答應。

朱醫師也得到王藥師同樣的邀請，但是由於朱醫師今年被任命為醫院「臨床人體試驗倫理委員會」之委員，參加過「研究倫理與受試者保護」之講習課程，覺得B藥廠的做法怪怪的…。一來此藥暨被核准上市應該不需要特別再進行人體試驗，就算是上市後的評估是很有意義的，藥廠不是也應該要向醫院提出研究計畫之正式申請，得到倫理委員會之核准方可進行嗎? 每案XXXX元的研究津貼十分誘人，但會不會有「買通我的處方權(buying my prescription)」之嫌呢? 如果我接受了有沒有違反醫學倫理或醫療法? 病人如果知道了會不會對我產生懷疑、失去信心? B藥廠進行的到底是「藥物使用評估計畫」還是「促銷計畫」?

醫療照護中的「利益衝突(conflict of interest)」問題

本案涉及的是醫療照護中的「利益衝突(conflict of interest)」問題，所謂利益衝突根據Thompson的定義「是一套複雜的處境，此時當事人對於主要利益的專業判斷容易受到次要利益的不當影響」。加拿大安大略省高等法院對利益衝突的定義是「個人利益與專業責任有某種關連，以至於我們可以合理認為個人利益有實際影響其履行專業責任之虞」。舉例而言，在醫療照護工作中，醫師的職責是照顧病患、謀求病患健康上最大的益處，因此「主要利益」是「病患的利益」；但是醫師同時也可能面對其他形式的利益，例如個人的績效福利、醫院的營運盈虧、照顧該病患(或該類病患)因而可獲得到的學術成就、升等或個人名望…，這些利益應屬次要利益；對於一個醫師的醫療決策，次要利益不應該超越、凌駕於主要利益之上，例如，醫師不應該為了提高自己的獲利、業績而提供病患不需要的檢查、治療或手術。

若就「醫學研究」而言，主要利益應該是「科學知識的進展」，然而若是涉及使用病人作為研究的對象，例如臨床人體試驗，情況就變得比較複雜，因為試驗的目的是為了科學的進展、而科學的進展是為了救治病患或該類現在或將來之病患，理論上並不衝突；然而任何試驗都可能帶來風險、使受試者承受該風險、特別是過高或不當之風險時，便極可能違背病患之利益；況且，接受試驗進行的病患並不一定能直接蒙受其利；同時，上述的各種次要利益也都可能同時存在，和主要利益相競爭，影響醫師的判斷。因此即便在醫學研究中，知識的進展固然重要，但研究所追求的依然是造福病患，所以主要的利益還是「病患的利益」，否則就可能重蹈二次大戰期間，德國納粹的醫生對集中營人犯進行各式各樣不人道之人體試驗，以及日本佔領東北成立偽滿洲國期間，其七三一部隊對戰俘所進行的各種殘暴的人體試驗，當年這些醫生也都是假追求醫學與科學進步之名而行事。

然而，在醫療愈來愈趨向商業化的現代台灣社會當中，大家對醫師或醫院「為名、為利」地將醫療工作中應該是主要利益之「病患利益」，置於各種次要利益之後(基本上就是優先圖利自己)，似乎已經是無可奈何、見怪不怪了。尤其是如果醫師變成商人，醫院是財團在投資、經營、管理，要叫他們不在商言商、追求一本萬利，恐怕才是違背商人追求利潤的基本理念。但若果醫療專業真的陷落到此般田地，恐怕存在於醫病之間最起碼、基本的信賴關係都會動搖，這將會形成重大的社會問題，會是所有人都不希望看到的。由此可見，醫療照護工作中的利益衝突問題是一個重要的觀念，也牽涉到許多重要的議題，值得大家一起來重視檢討。

為什麼必須重視「利益衝突」的問題

病人尋求醫師的醫療照護，是把自己的生命與健康託付給醫師，本質上是相信醫師的所作所為都是為了他的益處著想；但醫師若是處於利益衝突，可能將次要的利益置於主要利益之上，病患如何能信賴醫師呢? 病患將會如何地徬徨無助、擔心受驚呢? 病患可能隨時必須質疑醫師的所作所為是否必要、正當、正確? 醫師也將不勝其擾、深怕出了半點差錯，醫病關係將會對立而無比緊張。

其次，醫病雙方由於醫療知識及權力的不對等，病人相對弱勢的地位使得他們容易相信醫師的決定；若能透過制度的設計來提供給弱勢的一方多一分保障與保護，顯然是合乎情理的；尤其當次要的利益極大、誘因極強，預期醫師可能因此而受到影響更是合理的懷疑(賠錢的生意沒人做、賺大錢的生意殺頭都有人幹)，此時指出利害衝突之所在、限制醫師從事可能損害病人利益的活動，建立利害衝突的處理規則，靠制度面的建構來提供普遍的預防措施，就成為十分合理及必要的工作了，例如加拿大某些醫護程序法規便禁止任何醫護專業人員在「處於利益衝突的情況下」執行醫業。

從另一個角度而言，就算醫師沒有受到次要利益的影響，如果病人發現他的醫師處於利益衝突中，病人也可能會產生懷疑、擔心而失去信任；因為就算大多數的醫師不會為名、為利來犧牲、傷害病人，人們仍然可預期有某些醫師可能會這樣做。與其碰運氣或依靠醫師的良心、良知、良能來決定病患的生死福祉，何不承認人性可能是自私、貪婪、墮落、經不起誘惑的；而由於醫療是關乎病患的生命、健康與利益，採許謹慎的態度來要求醫師執行醫療業務或進行醫學研究時必須注意利益衝突的問題並採取適當的防範措施，其道德正當性是清楚明確的。

實際的處理方法

利益衝突的情形事實上在各種專業都可能出現，大多數的時候也很難避免，1980年代之後陸續有人在醫學期刊上探討這個問題，有的質疑醫師參與藥商行銷的做法、有的對企業與醫療專業的某些互動表示疑慮與憂心，並有醫學組織及期刊針對利益衝突制定準則，例如許多醫學期刊開始規定作者必須公開他們自研究中獲得的一切財務利益。美國醫師學會（the American College of Physicians）在1990年也發表聲明指出：醫師不僅應避免執業受到實際的不當影響，對可察覺到的不當影響也應避免…若收受藥商的禮物或津貼可能會影響或在他人看來似乎會影響其臨床判斷的客觀性，則不應接受。加拿大醫學會在1992年也強調：醫師與企業進行專業互動的主要目標應該是促進加拿大人民的健康，而非醫師或企業的私人利益，且醫師與企業間的關係只有在不影響醫病間的信託本質時，才算適當。此外美國醫學會允許醫護人員接受藥商致贈「價值微薄」的禮物，但加拿大醫學會則規定「醫師不應接受藥商的私人贈與」。然而也有文獻指出，企業對研究及教育的資助是十分重要的，敵視藥商的態度並不妥當。在國內，臺大醫院的臨床醫學倫理委員會也在今年多次的研討後制定了「醫師倫理守則」及「醫療人員行為規範」，其中嘗試對「醫療人員與廠商」、「醫療人員與病患及其家屬」之關係提出詳細、原則性的規範，其核心精神在強調「廠商的贊助或病患的捐贈，必須只能用在提升整體醫療服務及醫學研究之品質」，然而究竟其實際執行成效如何則還有待觀察。

此外，有關醫學研究中的利益衝突問題，目前我國法律是以「藥品臨床試驗一般基準」及「藥品優良臨床試驗規範」等行政規則，來要求教學醫院盡到對受試者之保護，其中也要求必須對受試者說明利益衝突的情況。國際上最重要的醫學研究倫理文獻「赫爾辛基宣言」則指出:在提出研究計畫時，研究者應對審查委員會告知經費來源(funding)、研究者任職機構(institutional affiliations)、試驗委託者(sponsor)以及其他可能的利益衝突資訊(第13條)。在徵求受試者時，研究者應對受試者告知經費來源、研究者任職機構以及其他可能的利益衝突資訊(第22條)。在發表研究成果時，研究者應公開經費來源、研究者任職機構以及其他可能的利益衝突資訊(第27條)。

結語

利益衝突存在於人類日常事務的各種層面當中，醫師必須了解他們可能受到次要利益的影響，也必須了解病患若察覺他們的醫師可能會受到這種影響時，可能對他們或對進行中的醫療工作或醫學研究失去信心。能夠發覺利益衝突的存在、公開地去討論它、透過審議的方式以建立規範來控管它，便能夠把問題與傷害減少，也維護醫病間的信賴與和諧。本文嘗試對醫療工作與醫學研究中利益衝突的觀念做一初步的介紹，也邀請讀者們一起來關心這個台灣醫界及台灣社會還不夠重視的倫理問題，並期待社會上漸漸有進一步的討論。 (健康世界2003；336: 87-91.)

參考資料

蔡甫昌編譯: 臨床生命倫理學，加拿大醫學會授權，醫策會出版 (金名圖書公司 2003)，第十七章，醫學研究、教育及照護病患的利益衝突。