生 命 的 延 續 - 異 種 移 植

台灣動物科技研究所生物科技組
杜清富
(93年8月31)

一、 前言

「生、老、病、死」似乎是一種自然的、連續的過程,一切因生而緣起,因死而結束;在俗家之人常言:人一生有五大需求-食、衣、住、行、育樂。但是,有些人在娘胎堙A便一直由醫療行為保住小生命才出生,就此一生可能是「病、生、病、老、死」或「病、生、病、死」,意即有人甚至一生從未有過「老」的經驗。事實上,現在台灣醫學水平,「產檢」已是一項健保給付例行「醫療」需求,因此,應或可將「醫療」列為人生第六大之需求;人一生不論看「中醫」或是「西醫」,或多或少曾經有「就醫」或「吃藥」的經驗與需求。

在經濟高度開發或發展之國家,尤其高齡化的國家,將使用更多的資源在「醫療」的需求上。不論「病」或是「老」,常常僅因局部或某一組織或器官「故障」拖延就醫造成「病緣」,亦可能因急性病症導致某組織或器官衰竭所致。六十年前,可能因盲腸發炎而死亡,由於醫學進步,四十年前便不再發生;四十年前可能因器官衰竭死亡,三十年前逐漸可以像汽車換零件一樣,藉由人類同種器官移植及術後回診而健康存活。由於整體醫學進步,人類平均壽命也得以延長,現在已不再是「七十古來稀」,而是「人生七十才開始」。目前醫學進展,可說人體全身的「零件」大多可以更換或修理,使人得以延年益壽及恢復健康的生活品質。

不過,由於人類需求移植器官、組織或細胞數量逐年增加,估計每年全球約15萬患者等待心臟移植。人類同種器官來源有限,需求數量遠遠超過人類器官捐贈數量,為了解決此一困境,醫學研究一直嘗試使用非人類來源之動物器官,早期以「非人類之靈長類」作為異種器官來源,雖然排斥反應較輕微,但是全球「非人之靈長類」,尤其是人猿,數量有限,已急需要保育,不可能再作為犧牲對象。再者進行人工繁殖非常不易,成本亦高;而且疾病傳染給人類的風險相對較高。甚至以心臟為例,不論以黑猩猩或狒狒的心臟,作為人類心臟之異種移植時,心臟均不夠大,造成功能不足而失敗

豬為馴化較早之動物,甚至深入華人文化,「家」之所以為「家」,因為屋頂下有眷養「豕」,作為食物或經濟來源,文化演變成定居型態,因有安定之感覺所以才稱為「家」或有「家」才有安定的感覺。豬肉為華人最主要動物性蛋白質來源,豬之組織及器官解剖構造與生理功能,除了「非人之靈長類」之外,均與人類最為接近;同屬雜食性動物、族群大、繁殖容易、疾病防疫及控制容易,傳染給人類風險性相對較低。因此在生物醫學之研究,一直被視為最佳之實驗動物,新近拜基因轉殖與核移置之複製技術成熟發展,更提高直接使用基因修飾豬之細胞、組織與器官,供人類醫療之用的可行性。

二、 早期異種移植之進展

在基因工程相關生物科技發展之前,遠在17世紀(1682年),俄羅斯醫生便嘗試將狗之頭蓋骨,移植到一位貴族受傷的頭部上,封蓋住傷口,當時引起宗教界的反對聲浪,要求醫師將病患頭上狗骨頭取掉。之後一直延到19世紀晚期,一位英國軍醫再次使用青蛙皮膚,覆蓋在燒燙傷病患身上,宣稱數百例之結果大多非常好。真正使用動物器官或組織之異種移植,直到1902年才再開始,一位維也納醫師將豬腎臟接在一位女患者手臂血管,結果細節文獻均未記載;1905年另一位法國醫生將兔子腎臟切片插入一位腎衰竭小孩的腎臟內,宣稱結果很好,小孩活了兩週;另一位法國醫師1906年又將豬及山羊各一顆腎臟,接在一位患者手臂,腎臟暴露在外,結果沒有一顆腎臟成功,血管也很快阻塞,再四年(1910年)E. Unger 醫師將一顆猴子腎臟真正移植到人體內,同時也將死胎嬰兒腎臟移植給狒狒,結果如何亦並無文獻記載。

前述異種移植均是在所謂前Carrel年代進行實驗,移植醫學是在A. Carrel醫師發展出血管縫合手術法才有真正之進展,Carrel醫師也因此獲得1912年諾貝爾獎。由於前述發展不順,醫學界轉向人類同種移植,因此1940及1950年代,異種移植完全沉寂。在1940年代英國倫敦大學獲得諾貝爾獎之Medawar爵士(內科醫師),指出免疫學問題為器官移植排斥之根本因素;1954年美國波士頓J.E. Murry醫師及其同仁在Brigham 醫院(Peter Bent Brigham Hospital, PBBH)以孿生子腎移植,成功完成世界首例器官移植,之後1961-1962年抗排斥藥(Imuran)問世,1964年Murry醫師及其他醫師群再度完成血緣較遠的親戚捐贈之器官移植;我國台大醫學院李俊仁教授於1963-1964年在哈佛大學進行博士後研究,即師從當時PBBH外科主任F.D. Moore教授,參予移植研究,李教授1964年回國同時也夾帶該排斥藥回國,回國後立即進行動物實驗,也在1968年成功完成亞洲首例之腎臟移植。人類同種器官移植之進展,很快發覺器官來源嚴重短缺,促使學者重新想到異種移植。

1960年代積極從事異種移植者初期有K. Reemtsma醫師,進行13例將黑猩猩腎臟移植給病患,大部分病患約存活9-60天因感染而死亡,其中有一例存活9個月,是一位女教師,還重回學校任職,不過最後因電解質失衡因素而死亡,死後所移植之腎臟經剖檢,並未有排斥現象。1964年J. Hardy教授首度將黑猩猩心臟移植給病患,那顆心臟只活兩個小時,Hardy教授發覺黑猩猩心臟太小功能不足;1967年C. Barnard醫師建立人類心臟移植手術,1977年他將狒狒與黑猩猩心臟,移植給兩位患者,同樣發現心臟太小,並且有排斥現象。1980年代初新抗排斥藥環孢素A (Cyclosporine A)上市,改善人類同種器官移植成功率,1984年L. Bailley醫師在此激勵下,將狒狒心臟移植給一位剛出生帶先天性心臟發育不全的嬰兒Baby Fae,心臟移植後她活了20天,當時只是作為暫時性支撐,等待人類捐贈心臟,不過未等到合適地心臟,狒狒心臟被排斥了;此外,1992年在波蘭及1996年在印度各有一例使用普通豬心臟移植給患者,波蘭的例子豬心存活24小時,印度的例子是外科醫師鋃鐺入獄。在使用動物肝臟進行研究最著名者屬匹茲堡大學T. Starzl教授,在1992-1993年期間進行兩例以狒狒肝臟移植給病患,一例存活27天並恢復意識,一例存活70天並無排斥現象,不過此兩例均使用高劑量之抗排斥藥,最後因感染產生菌血症而死亡;Starzl教授是世界肝臟移植權威,進行非常多異種移植研究,匹茲堡大學以他的名字成立研究中心,甚至以商業機制與Fujisawa藥廠合資買下PPL Therapeutics美國分公司,成立Revivicor, Inc. 公司,該公司在複製豬及基因轉殖豬研發,可說領先世界,未來將以基因剔除之基因修飾豬器官繼續進行異種移植研究。

基本上未經基因修飾之動物組織及器官,移植至病患因排斥問題至今無成功案例,惟在細胞方面,1995年有一位愛滋病患者,因其免疫系統被病毒破壞而缺損,在接受狒狒免疫細胞移植之治療,儘管不久狒狒免疫細胞在他體內完全死亡,不過該患者卻奇跡式地痊癒。在第一型糖尿病患者,因無法製造胰島素,由於豬的胰島素與人類者在胺基酸序列比對,僅差一個胺基酸,功能則完全相同,因此目前以發展包埋材質為重點,期望找到理想包材,進行豬胰島細胞微包埋,隔離人體排斥機制。對急性肝衰竭或慢性肝病患者,目前以豬肝細胞裝填在各式設施中,期望發展出類似洗腎機之概念的生物性人工肝(Bioartificial Liver, BAL),將病患血引出體外進行透析,藉豬離體肝細胞將患者體內之毒素代謝掉,維持急性肝衰竭患者等待有人捐贈肝之機會;而慢性肝病患者,足以使再生能力強之肝臟,能有再生機會而恢復。另外,在巴金氏症者之腦部細胞無法生產神經傳導物質,因腦部具有特殊「腦-血管障阻」之機制,可移植人類流產胎兒之神經細胞,甚至未出生胎豬之神經細胞,完全無排斥之現象。

在細胞治療層次,除前段所述,醫學及生技界極力發展人類胚幹細胞或成年體幹細胞,甚至配合細胞進行基因療法,以發展無排斥反應之自體細胞治療。由於人基因序列已經解碼,生物資訊發展之資料庫建立與整合,加上各種高效率研發工具改善,如基因晶片、蛋白質晶片等等,科學家對探討幹細胞之定向分化成各類醫療用途的體細胞之機制,充滿信心,假以時日必可成功雖然分化的問題可能可以得到答案,但是此等細胞要達治療之階段所需細胞之量,可能在離體培養不容易達成,甚且對實體器官培養,一般想法過於簡單化及樂觀,目前科學發展確實可在裸鼠身體上長出人類耳朵外觀之組織,但畢竟那僅只是軟組織,要在體外培養出具有特定功能性細胞,還需要加上多種支援性細胞,如心臟除心肌之外,還要有血管、神經,和適當隔間與瓣膜,應是相當難。不過本文以下所探討儘量針對實體器官之異種移植,而不涉及細胞層次者。

三、 國際移植醫學及學會之發展

國際移植醫學相關學者為尋求解決人類器官短缺問題,自1991年在世界移植學會會議之外,第一次以異種移植為議題聚集會議起,每兩年舉辦一次國際異種移植會議。當時學者認為人類使用豬器官之異種移植最大障礙在於超急性排斥反應,移植後因為補體活化反應與自然抗體排斥作用,數分鐘至數小時內即被排斥掉,以當時技術認為只要進行hDAF (human decay accelerating factor) 基因轉殖豬之產製,克服補體活化反應即可,其餘排斥反應使用藥物即可克服。1994年英國劍橋學者D. J. G. White研究群成功產製hDAF基因轉殖豬,歐美學者認為一切順利樂觀,在3~5年後應可以使用基因轉殖豬器官進行臨床實驗,因此同年也創辦「Xenotransplatation」學刊。1997~1998年以基因轉殖豬心臟、腎臟及肝臟之進行人血灌流之實驗證實可以克服超急性排斥反應之補體活化反應,在1998年歐美學者認為有必要成立學會,因此正式成立「國際異種移植學會」(International Xenotransplantation Association, IXA)作為「世界移植學會」分支,並將「Xenotransplatation」期刊作為學會之正式會刊。在2000年以hDAF基因轉殖豬心臟及腎臟,進行黑猩猩與狒狒之正位移植臨床前實驗,分別有31與78天之存活成績。雖然hDAF基因轉殖豬確實克服超急性排斥反應,但是豬內源性反轉錄病毒(porcine endogenous retrovirus, PERV)在離體實驗能感染人類腎臟細胞系(1997年)與在活體實驗感染免疫缺損型(SCID)小鼠(2000年),加上複製技術成功產製複製豬(2000年),因此學界之爭議、遲疑與觀望,加上法規要求,希望能再多幾年追蹤曾經使用過胎豬神經細胞移植與豬肝細胞之人工肝臟設施等等之病患,是否會受到PERV感染。另外藉由基因剔除與複製豬技術,希望能獲得半乳糖轉移酶(galactosyl transferase,n 1, 3-GT) 基因剔除之複製豬,解決超急性排斥之自然抗體之排斥反應。2002年美國哈佛大學及Immerge Biotherapeutics Ltd.研究群與美國PPL公司均成功產製雙1, 3-GT基因剔除之複製豬。因此2003年的IXA會議被期待,該等學者發表雙1, 3-GT基因剔除複製豬器官之臨床前動物實驗成果。

四、 1, 3-GT基因剔除複製豬器官實驗結果及其他研發

2003年10月在英國格拉斯哥舉行第七屆IXA年會,在雙1, 3-GT基因剔除複製豬器官之臨床前動物實驗成果發表之重頭戲,由於美國PPL公司被英國總公司出售,賣給Starzl研究中心與Fujisawa藥廠,公司發了6個月重整並改名為Revivicor, Inc.,因此2003年相關實驗結果均由哈佛大學及Immerge Biotherapeutics Ltd.研究群發表,該研究群之實驗模式已直接進行狒狒之異位移植,結果顯示基因剔除之豬心臟已可存活50~60天;移植基因剔除豬腎臟則僅存活30天,若再配合豬胸腺之移植,則可延長至81天,該移植之狒狒死於肺炎而非真正排斥反應。此等實驗結果整體而言無超急性排斥反應發生,與hDAF基因轉殖豬之實驗結果比較,至少雙1, 3-GT基因剔除複製豬器官存活時間相似,甚且不需要額外使用毒蛇血清抑制補體活化反應,也無需再處理自然抗體的問題,所使用之抗排斥藥物劑量亦較為低。成大醫院曾堯麟醫師(胸腔外科醫師,已開始進行肺臟移植,當時在哈佛大學David Sachs與David Copper之研究群中進行訪問學者研究,亦參加此次大會)私下表示該等器官移植之動物,事實上一直注射肝素抑制凝血反應,因此將來除了超急性排斥反應之外,血管性排斥反應將是下一波研發重點。在今年(2004) 7月筆者曾與目前任職於Revivicor, Inc.之朋友會面交談,由於該公司已商業化,於商業道德,此位友人僅提及原在哈佛大學之D. Cooper已被挖角到Starzl研究中心,主導基因剔除豬之臨床前動物實驗,目前結果似乎與哈佛大學及Immerge Biotherapeutics Ltd.研究群發表者差別不大,目前他們發現尚有其他醣類也會引發排斥,須再對雙1, 3-GT基因剔除複製豬進行其他重要基因之轉殖與修飾。

除基因剔除複製豬器官之移植試驗之外,hDAF (CD55)、CD46與CD59基因轉殖豬之實驗報告亦持續有學者發表。此外,延遲性異種排斥反應(delay xenograft rejection, DXR)亦為本次會議討論重點,學者認為需要尋求解決自然殺手細胞(NK)與T細胞等排斥反應,並指出可能解決方法,其中便有學者指出HLA-I可以阻止NK細胞反應,HLA-II可能可以抑制T細胞之排斥反應。PERV之議題方面,諸多追蹤曾經移植或接觸過豬細胞之研究,至今仍未發現病患有PERV抗體產生,諸多證據顯示PERV並不會直接感染病患;此外,德國學者提出RNAi之策略可以清除感染PERV細胞,防止其在離體培養時,繼續製造PERV病毒。

次會議中另有一論壇,探討目前基因轉殖豬或基因剔除豬之器官是否可以進入臨床實驗。雖然目前實驗結果顯示仍有很多改善空間,不過會中學者認為:目前並無完美之動物模式,黑猩猩或狒狒並不完全等於人,如所用抑制補體反應之hDAF並不完全可以克服黑猩猩或狒狒之補體活化反應;甚且年紀較長的學者認為早期之同種移植研究,以動物模式進行者並未完全成功,但是後來直接進入人體移植仍證實可以成功;亦有較激進的學者認為事實上是否使用基因修飾之豬器官進行異種移植,應是醫師與病人之間的問題,法規不應過於嚴苛限制。本次大會亦安排具官方身分之學者,說明法規之要求。基本上,美國於異種移植相關事項已有明確的法令規定,在歐盟並無官員出席則較不明確,至於英國訂有暫行法規,惟其與會者答問時說目前英國尚不會有案例發生。在英國動物保護協會非常強勢,且當初劍橋大學之研究學者群已經四散,David J. G. White與基因轉殖豬轉移到加拿大,E. Cozzi轉到義大利。

本次會議中我們所發表之論文「The Integration and Expression in Transgenic Pigs for hDAF/hHO-1 Double Genes」即是希望將來hDAF轉殖基因克服超急性排斥反應之外,再由hHO-1轉殖基因對血管內皮細胞進行保護,hHO-1是屬heat shock protein 32最近幾年上百篇之科學論文證實其具有抗發炎、抗氧化與抗細胞凋亡之功能,因此目前亦將hDAF/hHO-1雙基因轉殖豬與HLA-II基因轉殖豬進行配種,期望獲得hDAF/hHO-1/HLA-II多基因轉殖豬,再以該多基因轉殖豬進行1, 3-GT基因剔除,在剔除之同時,將抗凝血反應之基因加入,則該等基因豬之器官將可符合使用在人類異種移植臨床治療之要求。

五、 異種器官移植之社會、倫理、道德與宗教的問題

由前述可知早期在異種移植研究,似乎無管制,常直接進入人體臨床治療。目前歐美先進國家,除行之已久的動物福祉與保護團體之運作機制之外,如美國、加拿大、澳洲、紐西蘭、日本與歐盟陸續已訂定相關異種移植之法規。在IXA組織中亦特別成立倫理委員會,以Sykes M.為首(2003)並提出IXA對異種移植之社會、倫理、道德與宗教的觀點,該委員會認為進行異種移植相關臨床前動物實驗或臨床實驗時,應做好疾病傳染之風險評估及管理、告知社會大眾、並對病患及醫護人員進行長期追蹤;注重異種移植患者旅遊(Xenotourism)導致疾病傳播之問題;需有切確安全之臨床前動物實驗結果,才可進行臨床實驗;在使用異種移植之前,對患者之情緒,甚至人格辨識,應提供輔導;對所使用之動物應為經嚴密疾病監控方式之飼養者,並須注意動物福祉之議題。今年IXA倫理委員會除了再次敦促世界衛生組織(World Health Organization, WHO)注重異種移植患者旅遊導致疾病傳播之問題之外,並且認為WHO比IXA更適合促成在世界各國法規做統合,和敦促各國主管衛生或健康之最高行政機關應訂定相關法規等等議題,以及呼籲在第57屆WHA (World Health Assembly, WHA)進行之討論並做成決議,而今年確實已在5月22日之WHA會議中,也達成以下五項共識:

1.      To facilitate communication and international collaboration among health authorities in Member States on issues relating to xenogeneic transplantation (促進各會員國之衛生最高行政當局在異種移植相關議題之對話與國際合作);

2.      To collect data globally for the evaluation of practices in xenogeneic transplantation (收集全球相關數據以評估異種移植之應用);

3.      To inform proactively Member States of infectious events of xenogeneic origin arising from xenogeneic transplantation (積極通報所有會員國有關源自異種移植所導致的感染事件);

4.      To provide, in response to requests from Member States, technical support in strengthening capacity and expertise in the field of xenogeneic transplantation, including policy-making and oversight by national regulatory authorities (因應會員國之需求提供技術支援,以強化其異種移植之能力及專業,包括制定政策及規範監控體系);

5.      To report at an appropriate time to the Health Assembly, through the Executive Board, on implementation of this resolution (由執行委員團在適當時間向大會報告本方案之執行狀況)。

以上不論IXA 或WHA所謂之「國」是指會員國,事實上IXA所擔心之Xenotourism問題之嚴重性,在於患者前往不守法的「大」會員國或非會員國進行異種移植,且該等移植除了醫療目的之外,也有可能僅是為了美容而已。因此上述文句可看出未能完全排除政治因素,職是之故,反而由IXA之倫理委員會之以非政府組織負責執行,才可能排除政治因素干擾,真正解決問題,照顧到全人類之健康的「人權」與「平等」。

上述IXA 或WHA所擔心之問題均在於不同種動物間病原因變種,而造成更大不可預期地危害,以近幾年HIV及SARS病毒而言,是有其可能性,K. Triller與M.-A. Bobinski (2004) 兩位學者甚至呼籲,將來之異種移植中心應設置在較隔離地區、進行異種移植時應促進公眾認知及預警、對合法之異種移植所造成之後續可能損失應發展一套保險制度,二氏亦認為異種移植中心之臨床實驗應合法理、不容違法及疏忽、嚴謹負責一切可能負面效應及重大危害。不過,如以異種人畜共通傳染疾病考量,豬馴化已久,和人類相處有數千年以上,僅有七種主要人畜共通傳染病,且目前最嚴重日本腦炎,孩童都有注射疫苗,不像前述之疾病均由野生動物突變轉化或散播者危險性大。除前述在2003年第七屆IXA年會,學者指出目前並無接觸異種移植患者(細胞治療或人工肝臟治療)被追蹤到PERV之感染,新近Goto等學者(2004)亦證實PERV並不會經由豬胰島細胞感染裸鼠或免疫抑制之大鼠。甚且目前科技發展,基因修飾之豬隻能在更安全的無指定病環境中飼養,所謂無指定之病,是以人類為考量之觀點,包括:牛病源之腺病毒、下痢病毒、布氏流產病菌、腦心肌炎病毒;豬病源之黴漿菌、巴斯德菌、沙門氏菌、鏈球菌、弓蟲、原蟲、藍耳病、感冒病毒、副感冒病毒、假性狂犬病、傳染性胃腸炎冠狀病毒、呼吸道疾病冠狀病毒;以及E型肝炎、G1-8腸病毒等等,至少35種病原。此外,目前醫學證據,豬是不會感染狂牛病及羊騷癢症等傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathy, TSE)

除上述因疾病惶恐所引起之社會的與法律的討論之外,目前較少探討異種移植之倫理的、道德的與宗教的問題。截至目前筆者曾接受林宗義檢察官於就讀國立交通大學科技法律研究所時,林檢察官以「從多元觀點省思器官捐贈制度的應有走向—以屍體器官捐贈為中心」之專訪,稍微提及異種移植時,應就有切膚之痛的患者進行問題之思維。筆者1999年參加在日本名古屋所舉行第五屆國際異種移植學會議,聽到德國學者一項針對722人接受過器官移植與324人正等待器官移植之患者,共1049人次的調查報告。發現這些有切膚之痛的患者對接受豬隻之器官、組織或細胞移植之意願如下表:

             表 接受以基因轉殖豬器官為人類移植器官來源之意願分析

1. 願意                                                     77 %

2. 基因豬器官功能再改善而願意         84 %

3. 風險大仍舊願意                                 58 %

4. 願意者性別:男性                             47 %

女性                            26 %

5. 願意者年紀:小於 40 歲                 23 %

大於 40 歲                47 %

6. 拒絕                                                     7 %

7. 拒絕因素:豬器官功能與排斥         60 %

疾病傳染                          52 %

情緒因素                          23 %

動物權                              15 %

 


 

一般社會在討論以基因轉殖或基因剔除之豬器官、組織或細胞進行移植之法律與疾病風險問題時,上述調查結果表現出患者的心聲,畢竟患者對生存之渴望與不捨,讓他們(58 %)願意嘗試冒任何風險。目前異種移植最大考量為器官功能與疾病傳播,如前述將使用於異種移植之豬隻能在更安全的無指定病豬場環境中飼養,加上基因轉殖或基因修飾使豬隻之器官、組織或細胞功能改善,再供人類異種移植使用,將接受意願由77%提高至84%,或更高接的受度,應是毫無疑問。

在道德及宗教的討論方面,Sykes 等人(2003)認為在西方社會的討論,對單神論包括基督教(廣義)、猶太教及回教,都可以接受使用豬器官做為拯救人類生命之醫療行為,因為1. 未違背造物者之旨令:「人類」雖然由神所創造,但「人類」位階與其他物種物不同,梵蒂岡之教義認為「人類」依神的旨意使所有創造之生命趨向完整之「善」,因此神給予的力量再進行創造,為了人類的「利益」,對動物進行基因工程改造,並不違背教義,但對所創造出來地可能後果也應負所有責任;2. 猶太教及回教雖然都不吃豬肉,但是他們不認為使用豬器官進行異種移植之醫療行為與「吃豬肉」行為相同,並且猶太教及回教之教律中,在「飲食律規」中敘述如果為了拯救人類生命,是可以允許例外;3.對接受豬器官移植者之人格定位:在基督教教義堙A以豬之DNA是否進入人類基因體內做為判斷依據,目前醫學上已例行使用豬心臟瓣膜及豬胰島素,對此等醫療行為之患者進行評估,人類之人格特質並未被改變,因此以豬細胞、組織及器官來源之異種移植醫療,同樣可以被接受,但是以梵蒂岡教義之觀點,豬器官中除了豬腦及性腺,其餘多被允許的。在對多神論者包括佛教及印度教之觀點方面,該委員會僅述及:以佛教之慈悲憐憫之心,所有牲靈都有感覺,不論對患者或動物,醫療行為都應適當減輕傷害和痛苦;對於人類同種器官之捐贈,在佛教之觀點為憐憫之心的最高境地;以保護及減少對動物之傷害為觀點,不論科學研發到多完美境界,異種移植應是不被接受,不過在所有戒律並沒有明文說明。在印度教方面,認為身體必須保持完整,傳給下一次輪迴之生命,因此他們不相信人類同種器官移植,遑論異種移植,不過在教義上並未禁止教徒捐贈或接受人類器官,認為那是個人決定,對於動物來源的部份,除了牛之外,豬應該是可以接受。

此外,在最新一期Xenotransplantation (Sept. 2004)中有比利時Ghent大學哲學系學者A. Ravelingien 和J. Breackman探討基因轉殖豬作為人類異種移植時之道德及宗教問題。二氏認為目前爭議可歸類為「先天」(inherent)及「後果」(consequentialist)之爭議。所謂「後果」之爭議,主要在於擔心基因轉殖或遺傳操控之實驗結果可能產生潛在負面效應,如產製人化的豬、犧牲到動物福祉。截至目前確實存在:轉殖效率低及基因整合性突變,造成基因轉殖豬不完美結果,和實驗條件不好或手術缺失,造成生命平白犧牲。此一爭議較易解決,蓋以豬而言,已經成為經濟性動物,由提供食肉變成實驗動物,在研發過程必須要謹守動物福祉管理法規及赫爾辛基公約之3R原則--取代(Replacement)、精緻化(Refinement)、減量(Reduction),減少動物使用量;再者,豬亦是可算是高等哺乳類動物,於基因轉殖或遺傳操控結果,造成基因轉殖豬生理受到影響而較為虛弱,因此在研發過程須產製數個品系之基因轉殖豬,再選育出一切正常者,才可提供人類醫療用途之基因轉殖豬;此外,針對少數基因改變,以目前科技評估,尚不會產製出一頭「類人」或像「豬八戒」的基因轉殖豬,或超級豬威脅人類。

所謂「先天」之爭議,主要從反對使用基因轉殖技術出發,此反對之理由認為人類因自己的緣故操控豬之遺傳基因,基本上就是錯誤而不道德;此一產製擬人化或類人化之基因轉殖豬,技術的應用會破壞自然界完整性、打破「種」之界線、改變自然界之內在價值、侵犯「自然界」的神聖性,人終極將變成自大,扮演起造物者的角色。Ravelingien 和Breackman二氏 (2004) 認為,此等爭議理由,如果不單純檢視技術本身及其效益,認為操控豬之遺傳基因,基本上就是錯誤而不道德,那就無討論空間,如果不是,那麼每一論點都是可以進行檢視

1.      首先是「破壞自然界完整性」,生物的基因體(genome)之完整性,以現代基因體解碼發現,事實上沒有任何生物之基因體,甚至沒有任何兩個人之基因核酸序列是完全相同,而基因轉殖技術對基因之操控,事實上成功的基因轉殖動物,他的外源基因必須是和協地整合(integration)在宿主之基因體內;且基因轉殖之時機,甚至可將外源基因注射至細胞期之胚,或由卵子及精子等配子進行整合,意即在「生命」的定義上都尚未形成之前,即將外源基因先整合至其基因體之內。

2.      有關「打破種之界線」方面,二氏認為目前對所謂「種」之定義相當不清楚,科學上至少有22種定義,想抓住所謂「種」之精神,事實上以演化的觀點而言,不同種動物之間外觀的差異,絕非少數幾個基因所能決定或控制;相反,以現代基因體解碼,甚至分子生物學開始發展起,人類便發現事實上很多功能性基因之核酸序列,不同種別動物之間有相當高百分比的相同,因此就「異種移植」目的而言,對豬所進行之基因轉殖或修飾,所需改變之基因數有限,甚至豬本身亦有相同基因,只是功能上種別之間有所謂專一性差別而已,因此所顧忌破壞「種」之界線是多餘之慮。

3.      在「改變自然界之內在價值」方面,二氏認為每一種生命在自然界確實有其自己內在之價值,對於人類所應用之動物,人們是要心存感恩,但是以人類文明或文化之發展過程檢視,事實上很多所謂「自然界之內在價值」和人類密不可分,甚至是依附人類而改變。尤其是經濟動物,經過人類長期育種之選拔與淘汰,外觀改變、功能也不同,野豬為求生存,要逃生而快速運動,需要強健心肺功能,因此外觀上如人類的健美先生,胸部寬闊臀部窄小之三角形結構;相反地,家豬長期經由人類眷養與品種改良,早期人類在農業社會,需要大量勞動工作及能量,所飼養的豬體形結構為背部凹陷肚子塌,很會生小豬,而且五花肉有點肥較好吃,現在工業社會,人類相對運動量漸少,怕脂肪積產生肥胖及心血管疾病,豬隻之育種改變豬體型,變成拱背吊肚、胸小臀大。純粹育種未經基因改造,改變豬的「自然內在價值」。因此二氏認為只要出於「善的意志」(goodwill),與對人類整體醫療有善的結果,加上「心存感恩」,就「異種移植」目的而言,對原本已例行作為人類動物性蛋白質之食物來源的豬,進行之基因轉殖或修飾,改變成提供器官,延續人類生命,應視同現行育種技術,不至於因改變「豬在自然界之內在價值」而有所爭議。

4.      最後在侵犯「自然界」的神聖性,人終極將變成自大,扮演起造物者的角色等爭議方面,二氏認為「自然界」是自然演化的產物,也不是所有自然的就比非自然的好;拋開自然神秘特性的爭議,基因轉殖技術如同細菌基因自然突變與人類使用之育種技術,基因轉殖技術無意反抗或扮演造物者之角色,就「異種移植」目的而言,人為對豬所進行之基因轉殖或修飾,僅止於改變豬隻之ㄧ小部份基因或功能,且仍需選拔轉殖基因能夠和協存在豬之基因體內,表現具有醫療價值之功能者。所謂對「自然之干擾」不是以人類有沒有權力去做為判斷依據,而是技術行為的動機,以及是否可獲得有價值的目的,才是考量重點。

上述說明Ravelingien 和Breackman (2004) 主要之概念,說明中筆者儘量改以豬為例進行闡述,二氏雖然認為以基因轉殖豬作為人類「異種移植」目的之醫療功能與目的,在倫理、道德與宗教的辯證中應無爭議,不過還是提醒讀者「人類不能只顧自己權利,也必須特別關注動物福祉」。生物科技發展雖然相對引發很多問題,不過也常常需要大家參與思考及討論,就算簡單自問:如果有那麼一天,我們可以接受一顆豬心或豬腎在我們體內嗎?而我們又如何去省思自己既有的倫理、道德與宗教信仰?

六、 亞洲國家在異種移植醫學發展概況

亞洲地區參加「國際異種移植會議,過去以日本和澳洲為主,我國自1997年開始參加, 2001年在芝加哥舉行之第六屆會議開始有大陸及韓國學者參加。事實上,大陸學者以在國外做研究或定居他國以非中國之名義參加者,人數一直非常多,但很少在不同屆之會議中重複出現。在2003年之 IXA會議,亞洲參加之國家若不計澳洲,參加人數日本有12人、韓國11人、大陸4人、俄國3人、沙烏地阿拉伯1人與我國4人。除日本與我國有持續研究議題之外,大陸僅做篩選特殊品系迷你豬作為異種移植使用之基礎研究,尚未進入遺傳工程階段。韓國參加之11位人士全部來自國立漢城大學醫學院與醫院,總共發表兩篇關於HLA-I抑制NK細胞與化學趨向引起異種排斥反應之壁報,私下交談得知韓國政府發覺韓國人民也有前往中國大陸進行器官移植之現象,一如台灣很多患者病沒治好卻因感染,產生併發症而喪生,為了解決器官嚴重不足,兩年前韓國政府開始籌劃投下重金,今年正式公告10年至少有5200萬美金支持國立漢城大學醫學院與醫院,其組成成員包含醫學、基因工程、獸醫與畜產各領域之90位學者,除建構硬體設施之外,亦同時計畫進行基因轉殖及複製豬產製之研發工作,由此可見韓國之民族特性,要嘛不做,要做便集中全力進行。

七、 結語與感想

器官缺乏一直是全世界嚴重問題,我國每年約有5000位患者等待器官移植,僅有約100人捐贈器官,使約200人受惠存活。如此嚴重的問題,在學術自由的風氣下,國內學者不認為異種器官移植是可行的,因此雖在台大已退休的李俊仁教授倡導之下,始終無法受到重視。既使在此艱困環境下,台灣動物科技研究所已產製五種克服排斥反應相關之基因轉殖豬(hDAF、HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP、與hHO-1),甚且已獲得「HLA-D基因轉殖豬」之美國專利,未來將繼續以多基因轉殖豬為基礎,進行1, 3-GT基因剔除複製豬之產製,目前諸多臨床前動物實驗均可進行,實有待政府與學界高層注重與鼓舞,而經費與人力是加速台灣在世界異種移植舞台發揚光大最現實與最需要的兩項助力

不久之前在報紙新聞上,看到一位可愛的朱小妹,在等待捐心,除了人類同種器官來源,異種移植應是人類醫療上另一個希望,在不可能改變之器官嚴重短缺狀況下,所有科技、法律、社會、倫理、道德與宗教的問題,或許再五年、十年或十五年應有解決的方法,但是如果國內醫學界不認為可,那患者還有什麼希望或是只能漫漫苦等國外的進展。

八、誌謝

本文承蒙財團法人動物科技研究所生物科技組林之任先生、王仕蓉博士,以及苗栗縣立興華高中蕭亞聰老師校閱及修潤,筆者甚表謝忱。

九、參考文獻

1.      李俊仁,2002。生命地火焰-李俊仁回憶錄:亞洲器官移植醫學先驅的傳奇故事。新新聞文化出版公司,台北。

2.      林宗義,2003。從多元觀點省思器官捐贈制度的應有走向—以屍體器官捐贈為中心。國立交通大學,科技法律研究所碩士論文。

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